2024 CTAD 中国精粹 | 血液生物标志物在AD精准诊断中的价值：可作为研究入组标准，降低假阴性/假阳性 - NEUROLOGY Resources for Healthcare Professionals

作为全球 AD 及神经退行性疾病研究领域的风向标，每年的阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）汇聚了国际顶尖科学家、临床研究者和医学专家，共同推动基础研究与临床试验的深度融合，为突破性疗法的研发提供关键指引。作为 CTAD 的重要延续，第三期阿尔茨海默病临床试验大会 2024 中国精粹（Best of CTAD 2024 in China），于 2024 年 12 月16 日如期圆满举行。

本次会议特邀中国科学技术大学附属第一医院施炯教授担任会议主席，CTAD 联合主席Bruno Vellas教授担任学术主持，韩国三星医学中心Jehyun Ahn博士、礼来公司Karen C. Holdridge 博士展开专题讲座，进一步深入探讨AD血液标志物临床应用阶段相关研究成果，以及最新的针对临床前AD的TRAILBLAZER-ALZ3研究相关试验设计及基线结果。

Jehyun Ahn博士：血浆p-tau217针对不同人群的临床界值判定及优化

Jehyun Ahn博士结合最近团队近期发表的相关研究，介绍了团队有关如何优化血浆p-tau217标志物在不同人群及认知状态中的界值。· 血浆生物标志物p-tau217对于预测淀粉样蛋白阳性患者具有较高的准确度Jehyun Ahn博士表明，既往已有大量研究证实了血浆p-tau217作为生物标志物在AD诊断过程中的潜在价值，但是在进一步临床应用过程中，研究者发现对于临界值附近的患者较为难以判定。为了避免假阳性及假阴性对患者后续诊疗的潜在影响，近年来，研究者提出了双阈值判定的方法，通过设立两个界值将患者划分为阳性、阴性及中间状态三种，从而最大限度减少假阳性及假阴性对于患者后续的影响^[1,2]。

图1 血浆p-tau217对于预测β-淀粉样蛋白沉积有较高的准确度，双阈值可以作为一种有效判定方法

· 多种因素可能影响血浆生物标志物表达水平Jehyun Ahn博士提到既往研究表明，年龄、认知状态及APOE基因型等多种因素可能影响血浆p-tau217的表达水平。考虑上述这些信息后，血浆p-tau217用于评估β-淀粉样蛋白沉积的价值明显提高^[3,4]。

图2 年龄及认知状态等多种因素可能影响血浆生物标志物的表达水平

Jehyun Ahn博士团队进行的研究纳入了韩国K-ROAD研究中具有血浆p-tau217及淀粉样蛋白PET表达水平的患者，并根据认知状态分为认知正常组（Cognitively Unimpaired，CU）、轻度认知障碍组（mild cognitive impairment，MCI），痴呆组（Dementia of Alzheimer’s Type，DAT）三组及根据年龄又分为青年组（＜65岁）、老年组（≥65岁）。

· 双阈值的确定

Jehyun Ahn博士团队进一步汇报了双阈值确定的相关内容，首先通过ROC曲线筛选出一个粗略的临界值，标准主要是①中间人群＜20%②整体敏感度＞90%及特异性＞75%~85%^[5]。接下来主要是选择潜在的受试者，并通过对每组患者的进一步分析，寻找潜在的阈值。

图3~4 4步法进行双阈值的确定

· 不同组别受试者特征结果汇报Jehyun Ahn博士进一步汇报了不同组别受试者的基线特征，研究最终纳入2699名患者，其中包括665名认知正常受试者、1431名MCI受试者以及603名痴呆受试者，三组间年龄分布基本类似。

图5 研究纳入患者基线信息

通过对于不同组别阈值的进一步分析，Jehyun Ahn博士团队发现认知正常组的阈值（青年组：0.35pg/mL至0.45pg/mL；老年组0.35pg/mL至0.5pg/mL）低于整体阈值（0.4pg/mL至0.7pg/mL），这意味着如果按照整体的阈值对于这一类人群进行检测，检测结果灵敏度将相对下降（青年组：86.7%；老年组：91.8%）。MCI组及DAT组的阈值使用全局统一阈值均具有相对较好的结果。对此，Jehyun Ahn博士团队认为这可能是由于p-tau217能够同时反映Aβ及tau的病理改变，而认知正常组主要以Aβ病理改变为主，MCI组及DAT组可能合并了tau的病理改变。因此，认知正常组的阈值低于MCI及DAT亚组。血浆p-tau 217水平与认知水平强相关，并未见年龄的显著影响，但这一结论在CU患者中需要谨慎应用。

最后，Jehyun Ahn博士提出了对于未来研究的展望，比如BMI及APOE基因型、肾病及血红蛋白水平、不同种族人群等其它因素是否也可能进一步影响血浆p-tau217表达水平，这将进一步有助于临床检测过程中的界值判定。

Jehyun Ahn博士进一步分享了团队根据年龄、性别、APOE基因型及BMI进行的进一步分组，结果表明在认知障碍组（CI组）中各种不同亚组人群均具有较好的诊断价值（图6）。

图6 双阈值判定法在根据年龄、性别、APOE基因型及BMI的认知障碍组（CI组，包含MCI及DAT两组）中具有较好的诊断价值

Karen C. Holdridge 博士：多奈单抗临床前AD TRAILBLAZER-ALZ 3研究筛选及基线结果

近年来，已有研究数据表明，多奈单抗用于治疗AD取得了不错的结果^[6,7]，然而，众所周知，AD病理改变多发生于出现临床症状前15~20年^[8]，对此，礼来公司Karen C. Holdridge 博士带来了主题分享《多奈单抗临床前AD TRAILBLAZER-ALZ 3研究筛选及基线结果》。

· TRAILBLAZER-ALZ 3研究纳排标准

TRAILBLAZER-ALZ 3研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验研究，主要纳入55~80岁、电话访谈认知状态（TICS-m）评分≥35分、血浆p-tau217符合诊断标准的人群（图7）。此外，作为一项去中心化临床试验，Karen C. Holdridge 博士介绍，TRAILBLAZER-ALZ 3研究主要通过电子化完成网络上相关评估量表进行初步的数据筛选。

图7 TRAILBLAZER-ALZ 3研究纳排标准

· TRAILBLAZER-ALZ 3研究试验设计

Karen C. Holdridge 博士介绍，筛选出的受试者在初步评估合格后将进行进一步详细评估，随后会1:1分至实验组及对照组，受试者每4周接受1次多奈单抗或安慰剂的注射，32周双盲治疗期结束后会进入双盲观察期，每26周进行1次远程访视，最终的主要临床终点为临床痴呆评价量表-总体评分（CDR-GS）评价受试者出现临床进展所需要的时间，次要的终点为多种认知域的表达水平、安全性及抗体的水平。

· TRAILBLAZER-ALZ 3研究纳入患者情况

TRAILBLAZER-ALZ 3研究筛选了63,124名可能符合要求的受试者，根据纳排标准进一步评估后，最终纳入了2,196名受试者进行后续的基线分析，1,697名受试者进行后续的临床试验，其中1,099名受试者为CDR-GS 0分的认知正常组，594名受试者为CDR-GS 0.5分的轻度认知障碍组（图8）。

图8 TRAILBLAZER-ALZ3研究纳入患者情况

· 纳入人群Aβ及tau表达水平同既往研究结果类似

同既往的A4研究及TRAILBLAZER-ALZ 2研究结果类似，TRAILBLAZER-ALZ 3研究纳入人群已经有相当比例的受试者Aβ或tau PET阳性，且MCI亚组阳性率高于认知正常亚组（图9）。

图9 TRAILBLAZER-ALZ 3研究基线Aβ及tau PET表达水平分析

最后，Karen C. Holdridge 博士总结道，TRAILBLAZER-ALZ 3研究基线结果证实使用血浆生物标志物阳性作为临床研究入组标准是可行的。同时，作为一个去中心化的临床研究，TRAILBLAZER-ALZ 3研究较好的实现了纳入人群的多样性。Karen C. Holdridge 博士介绍，目前TRAILBLAZER-ALZ 3研究已经完成了纳入人群的数据收集，正在进行后续的随访研究。

圆桌讨论：血液生物标志物助力临床前研究早期筛选

在最后的讨论环节，中外专家围绕TRAILBLAZER-ALZ 3研究相关试验设计、血浆p-tau217标志物在真实诊断中的应用等方面进行了深入讨论。

关于与TRAILBLAZER-ALZ 2研究的对比，TRAILBLAZER-ALZ 2研究主要纳入MCI及轻型AD的患者，主要基于临床症状的表现进行后续入组，TRAILBLAZER-ALZ 3研究主要是对于无明显症状的临床前患者进行的早期筛查。

针对如何避免TRAILBLAZER-ALZ 3研究选择偏倚的问题，TRAILBLAZER-ALZ 3研究主要通过强调线上筛查及通过组建相关筛查小组进行社区层次的宣传及筛查，从而最大限度纳入不同特征的受试者，以期避免其他因素对于试验结果的干扰。

对于p-tau217标志物不同人群临界值在真实场景中的应用，Jehyun Ahn博士表示，目前对患者应用不同的阈值，可以进一步辅助发现准确的Aβ阳性患者，从而帮助包括临床试验在内的各种患者的早期诊断及治疗。

最后，施炯教授总结道：

Jehyun Ahn博士和Karen C. Holdridge 博士，围绕不同人群血浆p-tau217标志物的临床界值确定及的基线情况展开，为中国临床医生提供了许多值得关注和借鉴的内容。从血液生物标志物的相关结果来看，报告再次强调了血液标志物p-tau217在 AD 诊断中的可行性及潜在价值，针对认知正常等特殊人群，评估标准可能需要特异性调整，这可以进一步辅助AD患者的精准诊断。而TRAILBLAZER-ALZ 3研究来进一步将多奈单抗的治疗人群覆盖到了临床前人群，也期待后续能够取得令人振奋的结果。

相信这些新知识和新思路将对国内的临床诊疗工作带来积极的推动作用，为患者带来更精准的诊断与管理。

Best of CTAD 2024项目总结

自此，Best of CTAD 2024活动圆满结束，通过将CTAD大会的最新研究成果引入国内，进一步加强我国AD领域与国际学术界的交流与合作。在成功举行的三场会议中，专家们通过专题讲座、学术讨论等环节介绍了血液标志物p-tau217在AD中的诊断价值及对于认知正常人群等特定群体界值可能的调整、分享了以TRAILBLAZER-ALZ 3研究为代表的相关临床试验及初步成果，使我们了解到了最新Aβ抗体药物在AD治疗中的出色表现，多奈单抗或可成为未来AD乃至症状前AD个体化治疗的优选方案，期待未来会有更多研究开展和发表，推动中国AD诊疗水平更上一层楼。

参考文献：

[1] Figdore DJ, Griswold M, Bornhorst JA, et al. Optimizing cutpoints for clinical interpretation of brain amyloid status using plasma p-tau217 immunoassays. Alzheimers Dement, 2024, 20(9):6506–6516

[2] Brum WS, Cullen NC, Janelidze S, et al. A two-step workflow based on plasma p-tau217 to screen for amyloid beta positivity with further confirmatory testing only in uncertain cases. Nat Aging, 2023, 3(9):1079-1090.

[3] Chun MY, Jang H, Kim HJ, et al. Contribution of clinical information to the predictive performance of plasma beta-amyloid levels for amyloid positron emission tomography positivity. Front Aging Neurosci, 2023, 15:1126799

[4] Jang H, Kim JS, Lee HJ, et al. Performance of the plasma Abeta42/Abeta40 ratio, measured with a novel HPLC-MS/MS method, as a biomarker of amyloid PET status in a DPUK-KOREAN cohort. Alzheimers Res Ther, 2021, 13(1):179

[5] Schindler SE, Galasko D, Pereira AC, et al. Acceptable performance of blood biomarker tests of amyloid pathology - recommendations from the Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease. Nat Rev Neurol,2024, 20(7):426-439.

[6] Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2023, 330(6):512-527.

[7] Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al.Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med,2021, 384(18):1691-1704.

[8] Jia J, Ning Y, Chen M, et al. CC N Engl J Med. 2024,390(8):712-722.

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