2024 CTAD 中国精粹 | AD 精准诊断新趋势：结合临床表征、关注风险预测 - NEUROLOGY Resources for Healthcare Professionals

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作为全球 AD 及神经退行性疾病研究领域的风向标，每年的阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）汇聚了国际顶尖科学家、临床研究者和医学专家，共同推动基础研究与临床试验的深度融合，为突破性疗法的研发提供关键指引。作为CTAD的重要延续，阿尔茨海默病临床试验大会 2024 中国精粹（Best of CTAD 2024 in China），于 2024 年 11 月 23 日如期圆满举行。

本次会议特邀福建医科大学附属协和医院陈晓春教授担任会议主席，CTAD联合主席及创始人 Jacques Touchon 教授担任学术主持，加州大学圣地亚哥分校 Howard Feldman 教授、韩国三星医学中心神经病学系 Daeun Shin 博士展开专题讲座，重点探讨 AD 诊断标准的革新、生物标志物的临床应用及其在亚洲人群中的实践价值，通过深入解读国际前沿研究与本地化实践的结合，为临床医生提供切实可行的指导，帮助他们更好地应对诊疗中的挑战。

Howard Feldman教授：IWG-AD 诊断标准更新

国际工作组（IWG）AD 诊断标准建议起草者之一 Howard Feldman 教授全面介绍了IWG AD诊断标准更新，并对无症状风险人群的定义、生物标志物的解读以及未来研究方向进行了深入探讨。

· 诊断标准革新：从症状到生物学证据的结合

IWG的最新建议明确指出，AD 诊断应被视为一个｢临床+生物学构架｣，诊断需结合临床症状和生物标志物的双重证据，而非单纯依赖病理学或生物学异常^[1]。

｢关键问题不是生物标志物是否反映病理，而是个体是否会随着时间的推移发展出现临床症状，例如轻度认知障碍（MCI）或痴呆｣，Howard Feldman 教授指出，这能够一定程度上避免对生物标志物的过度解读，同时为精准医疗提供了更科学的依据。

· 无症状风险人群的定义与管理

在无症状但存在生物标志物异常的个体中，IWG提出了两类新的定义：无症状风险状态（Asymptomatic at Risk）与前症状性阿尔茨海默病（Presymptomatic AD）^[1]。Howard Feldman教授特别提到，｢概率分析表明，许多生物标志物呈阳性而认知未受损的人可能会在一生中保持无症状状态^[1]｣。因此，对于这些人群，更重要的是风险沟通和个性化管理，而非过早诊断。

· 风险分层模型：基于生物标志物的进展预测

报告中还重点介绍了基于生物标志物模式的风险评估模型。研究表明，颞叶新皮质Tau是认知障碍进展的最高风险因素之一，尤其是对痴呆的风险：｢颞叶新皮质Tau的异常分布显着增加了认知障碍的发生概率，50% 的风险会在3至5年内转化为MCI ^[2]。｣

此外，Howard Feldman教授还强调了炎症、突触功能、生活方式因素以及其他共病对风险评估的重要影响。｢我们需要更好地整合这些因素，以完善风险评估模型。｣

· 未来研究方向：从风险评估到干预策略

Howard Feldman教授呼吁未来研究应关注病理结果与疾病表达的协同、抗性和弹性因素，以及教育水平、生活方式和生物学修饰因子如何影响疾病进展。「认知障碍的研究环境需要更多的临床试验和证据，以更好地帮助将研究成果转化为临床实践。」

Daeun Shin 博士：亚洲人群中血浆生物标志物在 AD 分步诊断中的作用

IWG指出，生物标志物的解读需要结合临床背景和个体化分析，否则可能导致灰色地带的扩大。Howard Feldman教授提到：｢阈值的设定对于生物标志物的解读至关重要，但目前在不同人群中的研究仍存在不足。｣在这方面，来自韩国三星医学中心神经病学系的Daeun Shin 博士带来了主题分享《阿尔茨海默病的血浆生物标志物在生物标志物指导的分步诊断中的鉴别作用：亚洲人群中的头对头比较》。这项研究基于韩国「克服与加速痴呆研究注册项目」（K-ROAD）和全球阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）的数据，采用头对头比较的方法，评估了血浆标志物（如Aβ42/40、p-tau、NfL等）在阿尔茨海默病分步诊断中的差异化作用。研究设计以血浆标志物为初筛工具，结合脑脊液（CSF）和影像学验证，提出逐步诊断模型。结果显示，Aβ42/40 对早期淀粉样病理变化更敏感，p-tau 在疾病分期中特异性更高，NfL 更适用于晚期神经变性监测；其中，Aβ42/40 和 p-tau 联合使用在敏感性和特异性上表现最佳，为优化分步诊断流程提供了重要依据^[3]。

· p-tau217 对疾病分期具有最高特异性

作为一种精准的血浆标志物，p-tau217 能够有效区分阿尔茨海默病的不同疾病阶段，尤其在中后期诊断中表现突出。因此，Daeun Shin 博士认为：｢p-tau217 是一种用于疾病分期和病理进展评估的精准工具｣，这一发现为阿尔茨海默病的分期诊断提供了新思路。

图1 各组中不同血浆生物标志物的整体表现

·A/T 生物标志物谱系和p-tau217 联合使用显着提升诊断准确性数据显示，当A/T生物标志物和p-tau217 标志物联合使用时，其对认知功能下降轨迹的预测精度均达到更高水平，显着提高了AD 的诊断效率。联合标志物的使用为精准医学模式下的疾病诊断提供了更高效的解决方案。正如Daeun Shin 博士所言：｢联合标志物的使用能够弥补单一标志物的局限性，实现更高的诊断效能。｣· 分步诊断策略能够降低诊断成本并提高效率研究验证了以血浆标志物为初筛工具的分步诊断流程，其不仅降低了昂贵影像学检查的依赖，还显着提高了诊断效率，适合广泛临床实践应用。Daeun Shin 博士认为：｢血浆标志物在亚洲人群中的良好表现，为未来优化诊断模型提供了依据。通过分步诊断策略，我们可以在降低成本的同时，提升诊断的效率和精准性。｣这一策略为资源有限的地区提供了更具体的诊断标志物选择。

圆桌讨论：前沿研究与中国临床实践交汇

在最后的讨论环节，中外专家围绕AD诊断标准、生物标志物的应用及未来发展进行了深入讨论。

关于最新诊断标准，陈晓春教授提到，今年 NIA-AA 和 IWG 两大诊断标准均进行了修订，并就其核心理念和应用侧重点的差异与Howard Feldman教授进行了交流。Howard Feldman教授指出，NIA-AA 标准允许单纯依赖生物标志物诊断 AD，即便患者尚未出现认知损伤；而 IWG 标准更强调结合临床症状进行诊断，他认为 NIA-AA 的做法可能带来病耻感、保险等社会问题，因此诊断时需更加谨慎。

关于单一生物标志物诊断的可行性，Howard Feldman教授表示，虽然当前技术可以通过 NfL 或 p-tau217 等标志物检测 AD 的神经病理，但这么做仅能用于评估患病风险，尚无法作为确诊依据。Daeun Shin博士也补充，目前血浆标志物诊断仍受肾功能、代谢状态等非特异性因素影响，需进一步优化技术^[3]。

关于标志物与临床表现的相关性，Daeun Shin博士指出，血浆标志物适合评估整体病理负担，但与具体临床表型相关性较弱；相比之下，分子影像标志物更能提供脑区受损的具体信息。另外，研究未发现亚洲人群与欧美人群在生物标志物上的显着差异，其主要反映神经病理负担，而非种族特异性。

最后，陈晓春教授总结道：

Howard Feldman 教授和 Daeun Shin 博士的两场报告，围绕 AD 诊断标准的更新和生物标志物的应用展开，为中国临床医生提供了许多值得关注和借鉴的内容。从 IWG 标准的修订来看，报告再次强调了临床症状在 AD 诊断中的重要性。生物标志物虽然在确诊中不可或缺，但在无症状患者中更多用于风险分层，提示患病的可能性。这一观点对我们优化临床诊疗策略具有重要意义，尤其是在国内复杂的临床环境中，强调症状与标志物的结合显得尤为关键。

同时，两位教授还深入探讨了生物标志物在 AD 分层管理和诊断中的应用前景。特别是 p-tau217 等血浆标志物的研究，从 Aβ-PET 和 Tau PET 等技术的相关性分析，到提出具体的临界值（cut-off），为中国临床医生在诊断和风险分层中提供了清晰的参考。这些研究成果不仅帮助我们进一步理解了血浆生物标志物的价值，也为未来的本土化应用指明了方向。

相信这些新知识和新思路将对国内的临床诊疗工作带来积极的推动作用，为患者带来更精准的诊断与管理。

参考文献：

1. Dubois B、Villain N、Schneider L 等人。《阿尔茨海默病作为临床生物学构造——国际工作组建议》。《JAMA Neurol》。2024 年 11 月 1 日在线发表。doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770

2. Ossenkoppele R、Pichet Binette A、Groot C 等。淀粉样蛋白和 tau PET 阳性且认知功能未受损的个体未来认知能力下降的风险很高。《自然医学》。2022；28(11):2381-2387。doi:10.1038/s41591-022-02049-x

3. Lee EH、Kang SH、Shin D 等人。血浆阿尔茨海默病生物标志物变异性：淀粉样蛋白独立和淀粉样蛋白依赖性因素。阿尔茨海默病。2024 年 11 月 13 日在线发表。doi:10.1002/alz.14368

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